Microbiota intestinale e obesità

L’obesità è una problematica emergente nell’Unione Europea. L’Ufficio regionale europeo dell’OMS, nel Rapporto 2022 sull’obesità, evidenzia che quasi il 59% degli adulti europei è in sovrappeso o affetto da obesità, così come 1 bambino su 3 . Considerata una vera e propria malattia, l’obesità risulta tra le principali cause di morte e disabilità in UE.
Le cause eziologiche di questa patologia non sono ad oggi ancora chiare: infatti, oltre ad esserci una certa componente genetica che predispone il soggetto, un ruolo importantissimo è giocato dallo stile di vita e dall’ambiente in cui si vive. Negli ultimi anni si è indagato il legame tra microbiota intestinale e obesità: i risultati degli studi scientifici sottolineano come il microbiota possa giocare un ruolo in questa patologia. Approfondiamo insieme alcuni aspetti legati a quest’argomento.

Evidenze provenienti da topi germ-free

Tra i modelli animali più utilizzare per le ricerche in questo ambito, ritroviamo i topi germ-free (Germ-free mice), ovvero animali senza microbiota intestinale e cresciuti in un ambiente totalmente sterile.
Già a partire dagli anni ’80 era noto come questi animali richiedessero un apporto calorico superiore al 30% rispetto a topi normali per mantenere la loro massa ottimale. Approfondendo la questione, risultò che i topi convenzionali possedevano il 42% di massa grassa in più rispetto a topi GF, nonostante i topi GF consumassero più cibo. Colonizzando poi i topi GF con un microbiota proveniente da topi convenzionali, si osservò un aumento del 60% della massa grassa in 2 settimane nei topi GF.
Infine, da studi pilota emerse come topi GF alimentati con una dieta obesogenica ricca di grassi e zuccheri erano in un certo qual modo “protetti” nei confronti della malattia.

Fermentazione batterica e riserve energetiche dell’ospite

I processi fermentativi che avvengono grazie all’attività metabolica del microbiota intestinale possono spiegare le differenze in termini di massa grassa osservate tra topi convenzionali e GF. Infatti, il microbiota intestinale è in grado di metabolizzare tramite fermentazione molti polisaccaridi complessi non digeribili dall’ospite (clicca qui per leggere l’articolo dedicato al ruolo metabolico del microbiota intestinale) I polisaccaridi metabolizzati sono trasformati in disaccaridi e monosaccaridi più semplici, che l’ospite può assorbire. Costituiscono un esempio gli Acidi Grassi a Corta Catena (SCFA), quali l’acido acetico, propionico e butirrico. Queste piccole molecole sono una fonte energetica importante per le cellule dell’epitelio intestinale. In particolare, il butirrato è la fonte energetica preferenziale. Acetato e propionato sono invece trasportati al fegato, dove intervengono nei processi di gluconeogenesi e lipogenesi.
Gli SCFA, però, non fungono solo da fonte energetica, ma anche da molecole segnale in grado di influenzare il metabolismo e l’Intake energetico. Sono infatti ligandi di due importanti recettori di membrana espressi dalle cellule dell’epitelio intestinale: FFAR2 e FFAR3 (Free Fatty Acid Receptor). Topi mutati in FFAR2 mostrano maggior resistenza nei confronti di diete obesogeniche, mentre topi GF mutati in FFAR3 e colonizzati con un microbiota di topi convenzionali non hanno mostrato un aumento di massa grassa così pronunciato come i topi GF non mutati e colonizzati con un microbiota convenzionale. In conclusione, FFAR2 e FFAR3 sembrano giocare un ruolo nel processo di intake energetico, in particolare nell’accumulo di massa grassa e la loro funzione è influenzata dai prodotti del microbiota intestinale.

Il legame tra antibiotici, microbiota e obesità

Se il microbiota gioca un ruolo nell’obesità, allora un cambiamento a carico della comunità intestinale dovrebbe avere un impatto sullo sviluppo di questa patologia.
La teoria è stata validata osservando ciò che accadeva in seguito alla somministrazione di piccole dosi di antibiotico (molecole in grado di modulare il microbiota intestinale) fin dalla prima infanzia in animali da allevamento per periodi prolungati, pratica diffusa soprattutto nei polli. Il risultato? Un aumento della crescita e di dimensioni del pulcino se comparato con pulcini non trattati. In polli germ-free questo effetto non era invece osservabile, confermando che l’aumento di massa era collegato con il microbiota intestinale dell’animale.
In dettaglio, un trattamento antibiotico per un periodo limitato provoca un’alterazione reversibile della comunità microbica intestinale. Viceversa, se il trattamento antibiotico è prolungato, l’alterazione a carico del microbiota risulta praticamente irreversibile.
L’alterazione della crescita, con un maggiore indice di massa dell’animale, si otteneva solamente quando la somministrazione di agenti antimicrobici iniziava dalla prima infanzia e con basse dosi. Lo stesso fenomeno è stato osservato in topo. Infine, colonizzando topi GF con un microbiota proveniente da topi trattati con basse dosi di penicillina fin dall’infanzia, si osservò un maggior incremento di massa rispetto a topi GF colonizzati con un microbiota proveniente da topi non trattati con l’antibiotico.
Trattamenti antibiotici ad alte dosi non determinano invece gli stessi effetti. Con massicce somministrazioni, infatti, viene considerevolmente ridotta la biodiversità del microbiota, con conseguente riduzione delle sue potenzialità metaboliche.

Obesità e disbiosi

Comparando i profili microbici ottenuti tramite approcci di sequenziamento NGS (per approfondimenti leggi il nostro articolo) di persone obese e persone normopeso è emerso come la condizione di obesità sia associata ad una disbiosi intestinale. Parlando in termini di Phyla batterici, le persone obese mostrano un più alto valore del rapporto Firmicutes/Bacteroidota.
Approfondendo la questione a livello di specie batterica, si osserva l’assenza di batteri generalmente associati ad una condizione di salute intestinale, come Faecalibacterium prausnitzii e Akkermansia muciniphila. In una condizione di obesità si riscontrano invece specie come Staphylococcus aureus e specie appartenenti alla famiglia delle Enterobacteriaceae.
Ad oggi, si ipotizza che, oltre alla valutazione dal punto di vista tassonomico, sia necessaria anche una valutazione dal punto di vista funzionale del microbiota. Si è osservato, infatti, come il microbioma (ovvero il patrimonio genetico del microbiota) di persone obese sia particolarmente ricco di enzimi in grado di idrolizzare zuccheri complessi e di geni per trasportatori di membrana rispetto a quello persone sane. Risultano invece meno rappresentati geni coinvolti nella trascrizione, nel metabolismo dei nucleotidi e nella biosintesi di cofattori e vitamine.

Il legame tra microbiota e obesità: il trapianto di feci

Per investigare il potenziale ruolo del microbiota nell’eziogenesi dell’obesità, si è utilizzata la Fecal Microbiota Transplantation (FMT), comunemente nota come trapianto di feci (vedi l’articolo dedicato). Il microbiota proveniente da topi normopeso e da topi obesi è stato trapiantato in topi GF. I topi trapiantati con microbiota proveniente da topi obesi, dopo 2 settimane, hanno mostrato un significativo aumento di peso rispetto ai topi trapiantati con microbiota proveniente da individui normopeso.
Per approfondire l’argomento, si eseguì un trapianto di microbiota in topi GF a partire da coppie di gemelli umani in cui uno dei due era affetto da obesità. I topi che ricevettero il microbiota da parte di persone obese, guadagnarono presto maggiore peso rispetto ai topi che ricevettero il microbiota da individui normopeso.

Il microbiota intestina è oggi considerato come un importante fattore nel controllo del peso, data la sua influenza sul metabolismo energetico dell’ospite. Nonostante non sia ancora chiaro se esista una relazione di causa-effetto tra alterazione del microbiota e obesità, sicuramente ad oggi è noto come sia presente una condizione di disbiosi correlata con il fenotipo obeso.
Naturalmente saranno necessari ulteriori studi e approfondimenti su questa relazione, che saranno facilitati dal continuo sviluppo e avanzamento delle moderne tecnologie analitiche e di sequenziamento di nuova generazione.